胰导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种预后极差的恶性肿瘤，恶性程度高，病程短，发展和恶化速度快，治疗效果不理想，因此被称为“癌王”。目前胰腺癌的治疗缺乏特效药。在胰腺癌患者中，存在可干预分子改变的患者约占所有胰腺癌的12%-25%，靶向治疗潜在的获益人群只有不到25%。据统计，在具有分子靶点的胰腺癌患者本就占比不高的情况下，接受靶向治疗的患者实际只有2%左右。并且靶向药对于胰腺癌患者的生存期提高十分有限。PD-1/L1等免疫检查点抑制剂在胰腺癌上同样收获甚微。肿瘤疫苗及细胞免疫疗法在胰腺癌的临床试验也均处于早期阶段。因此，发现新的有效治疗靶点并研发胰腺癌创新药物具有重要的临床意义。

2026年1月13日，湖北工业大学细胞调控与分子药物“111”引智基地唐景峰/周策凡课题组在Molecular Cancer (IF=33.9)发表了题为“tRNA m2G methyltransferase complex THUMPD3/TRMT112 promotes pancreatic cancer progression and autophagy via modulating TFEB translation” 的研究论文。该研究首次揭示了THUMPD3-TRMT112复合物作为tRNA m2G甲基转移酶，在胰腺癌中通过修饰tRNA Leu(CAG)促进TFEB蛋白翻译，从而驱动自噬和肿瘤进展的新机制。唐景峰教授和周策凡教授为论文共同通讯作者。该研究得到课题组国家自然科学基金项目(32571378、32270768、82273970等)、科技部重点研发计划项目（2023YFC2507900）和湖北省创新群体项目（2023AFA026）等项目资助。博士研究生袁文彬为第一作者。合作单位有加拿大阿尔伯塔大学、北京大学等机构。

胰腺癌的形成主要是由一系列基因突变的积累及多条信号通路异常协同作用导致。从胰腺上皮细胞瘤样病变不典型增生（PanIN-1和PanIN-2）发展到原位癌（PanIN-3），最后形成具有侵袭性的肿瘤，这整个过程除了包含了前期原癌基因Kras的激活突变，中后期抑癌基因CDKN2A（编码INK4A 抑制剂）、TP53 的失活突变和SMAD4/DPC4的基因丢失等之外，还具有高度活跃的自噬（autophagy）现象，帮助其在恶劣的肿瘤微环境中生存和扩散。自噬在胰腺癌中扮演双重角色，既支持癌细胞生存，又可能成为干预突破口，但其调控机制尚不明确。

图1 THUMPD3-TRMT112调控胰腺癌自噬活性

THUMPD3和TRMT112是哺乳动物细胞中已知的tRNA m2G甲基转移酶复合物，其中THUMPD3负责催化活性，TRMT112作为辅因子增强其稳定性和功能，但它们在胰腺癌中的作用此前未被深入探索。本研究通过生物信息学分析和临床样本验证，发现THUMPD3和TRMT112在胰腺癌组织中显著上调，且高表达与患者不良预后密切相关。功能实验表明，敲低THUMPD3或TRMT112能显著抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力，并诱导细胞凋亡。动物实验进一步证实，敲低后肿瘤生长受阻，自噬流受损，表明该复合物是维持胰腺癌恶性表型的关键因子。

图2 THUMPD3-TRMT112调控TFEB翻译水平

机制上，研究揭示THUMPD3-TRMT112复合物通过特异性修饰tRNA Leu(CAG)上的m2G位点，增强其稳定性，从而促进TFEB mRNA的翻译效率。TFEB是自噬的核心转录因子，其翻译水平上调驱动自噬相关基因表达，最终支持肿瘤进展。实验显示，敲低THUMPD3或TRMT112后，TFEB蛋白表达下降，进而抑制自噬相关基因的转录激活。通过双分子荧光互补和点突变实验，证实TRMT112的K48位点对复合物形成和细胞质定位至关重要，突变后不仅破坏THUMPD3结合，还导致自噬功能丧失。这些发现阐明了tRNA修饰如何通过精确调控翻译影响自噬通路的新机制。

本研究首次将tRNA修饰与自噬调控联系起来，不仅揭示了胰腺癌进展的新机制，也为开发精准医疗策略提供了候选靶点。